2025年4月29日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院檢驗(yàn)科主任王培昌教授/王亞琦副研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名阿爾茨海默病專業(yè)期刊《Alzheimer’s Research & Therapy》在線發(fā)表題為“The autocrine motility factor receptor delays the pathological progression of Alzheimer’s disease via regulating the ubiquitination-mediated degradation of APP”的研究論文。該研究首次揭示了E3泛素連接酶AMFR可通過蛋白酶體途徑介導(dǎo)APP泛素化修飾以加速其蛋白降解，進(jìn)而減少APP淀粉樣裂解產(chǎn)物的生成以及淀粉樣斑塊的沉積，最終減緩阿爾茨海默病模型小鼠認(rèn)知記憶功能障礙以及突觸功能損傷。張晶晶博士為該論文第一作者，王培昌教授、王亞琦副研究員為該論文共同通訊作者。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一種以記憶喪失、認(rèn)知障礙和行為異常為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病，其典型病理特征是腦組織中β淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）的異常聚集。Aβ是由淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP）經(jīng)β-和γ-分泌酶順序切割后產(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)，APP蛋白的泛素化修飾能夠調(diào)控其加工過程進(jìn)而影響Aβ的生成。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-proteasome system, UPS）是蛋白質(zhì)降解的主要途徑，其中E3泛素連接酶是UPS中特異性識(shí)別底物蛋白的關(guān)鍵酶，因此探究E3連接酶在AD中的作用及機(jī)制對(duì)于深入理解AD發(fā)病機(jī)理至關(guān)重要。

課題組前期通過Ubibrowser數(shù)據(jù)庫(kù)分析，預(yù)測(cè)了關(guān)鍵E3泛素連接酶自分泌運(yùn)動(dòng)因子受體（Autocrine motility factor receptor, AMFR）可能與APP相互結(jié)合并參與AD的發(fā)生發(fā)展。AMFR是一種含有RING結(jié)構(gòu)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留E3泛素連接酶，可特異性識(shí)別功能障礙蛋白，隨后通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)將其降解。據(jù)報(bào)道，AMFR具有神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)功能，在快速老化模型小鼠SAMP8海馬組織中，AMFR的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著下降，而在KM小鼠海馬組織中，AMFR表達(dá)上調(diào)與小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力增強(qiáng)呈正相關(guān)性。基于以上研究和發(fā)現(xiàn)，我們推測(cè)AMFR可能與AD疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其具體機(jī)制還有待深入研究。

本研究在AD動(dòng)物模型以及AD患者血清和腦脊液中分析AMFR水平的變化，發(fā)現(xiàn)AMFR水平隨AD疾病進(jìn)展逐漸下降，初步表明AMFR可能在AD中發(fā)揮重要作用。

為進(jìn)一步探討AMFR在AD中的功能機(jī)制，本研究在細(xì)胞中過表達(dá)或敲減AMFR，發(fā)現(xiàn)AMFR可介導(dǎo)APP K11位點(diǎn)連接的泛素化修飾，通過蛋白酶體途徑影響APP的蛋白穩(wěn)定性并加速其降解。上調(diào)AMFR可減少APP淀粉樣裂解產(chǎn)物生成以及AD模型小鼠腦中淀粉樣斑塊的沉積。

此外，本研究在APP/PS1小鼠雙側(cè)海馬中立體定位注射AMFR腺相關(guān)病毒后，小鼠的逃避潛伏期明顯縮短，測(cè)試期內(nèi)的目標(biāo)象限停留時(shí)間和穿越平臺(tái)次數(shù)明顯增加；對(duì)新物體的探索時(shí)間較舊物體更長(zhǎng)，新舊物體的辨別指數(shù)也明顯升高；小鼠的水平運(yùn)動(dòng)總距離和中央?yún)^(qū)域進(jìn)入總次數(shù)明顯增加；小鼠離體海馬腦片高頻刺激后的LTP明顯增強(qiáng)。這表明AMFR會(huì)明顯改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知記憶功能，并減輕其突觸可塑性損傷。

本研究系統(tǒng)地闡明了AMFR在AD疾病中的關(guān)鍵作用，揭示了AMFR直接與APP相互作用并介導(dǎo)APP的泛素化和降解以抑制APP淀粉樣裂解產(chǎn)物和Aβ斑塊生成的新機(jī)制，并通過上調(diào)AMFR進(jìn)一步探究了其對(duì)AD模型小鼠認(rèn)知記憶功能障礙和相關(guān)病理改變的影響，為AD等神經(jīng)退行性疾病的藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)提供新的思路。

該研究由北京市自然科學(xué)基金（7252060）；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（82030064）；北京市“青苗”人才計(jì)劃（QML20230812）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81871714）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（82102487）；首都醫(yī)科大學(xué)科研培育基金（PYZ23052）資助。

王培昌，主任技師、教授，博士生/博士后導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院檢驗(yàn)科主任，兼任北京醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員、IFCC分子診斷委員會(huì)委員等。相繼入選了北京衛(wèi)生系統(tǒng)“登峰”人才培養(yǎng)計(jì)劃、“揚(yáng)帆”計(jì)劃以及北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)計(jì)劃等。獲國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、首都特色重點(diǎn)項(xiàng)目等15項(xiàng)基金資助課題，以第一或通訊作者身份在《Nucleic Acids Res》《Aging Cell》《Cell Mol Life Sci》《Alzheimer’s Research & Therapy》等專業(yè)期刊發(fā)表論文250余篇，高被引論文2篇，主編/主譯、參編/參譯著作20余部，獲北京市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1次。

王亞琦，副研究員，博士后，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院檢驗(yàn)科副研究員，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病分子機(jī)制及標(biāo)志物篩選的研究，入選2023年北京市第八批“青苗”人才培養(yǎng)計(jì)劃，擔(dān)任北京醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員，主持及參與國(guó)家自然科學(xué)基金，北京市自然科學(xué)基金，北京市博士后活動(dòng)經(jīng)費(fèi)，北京市醫(yī)管中心“揚(yáng)帆計(jì)劃”等項(xiàng)目。在《Alzheimer’s Research & Therapy》、《Aging Cell》、《Nucleic Acids Res》等專業(yè)期刊發(fā)表論文10余篇。