2025年4月29日，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科主任王培昌教授/王亞琦副研究員團隊在國際著名阿爾茨海默病專業(yè)期刊《Alzheimer’s Research & Therapy》在線發(fā)表題為“The autocrine motility factor receptor delays the pathological progression of Alzheimer’s disease via regulating the ubiquitination-mediated degradation of APP”的研究論文。該研究首次揭示了E3泛素連接酶AMFR可通過蛋白酶體途徑介導APP泛素化修飾以加速其蛋白降解，進而減少APP淀粉樣裂解產物的生成以及淀粉樣斑塊的沉積，最終減緩阿爾茨海默病模型小鼠認知記憶功能障礙以及突觸功能損傷。張晶晶博士為該論文第一作者，王培昌教授、王亞琦副研究員為該論文共同通訊作者。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一種以記憶喪失、認知障礙和行為異常為特征的慢性神經退行性疾病，其典型病理特征是腦組織中β淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ）的異常聚集。Aβ是由淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP）經β-和γ-分泌酶順序切割后產生，研究發(fā)現，APP蛋白的泛素化修飾能夠調控其加工過程進而影響Aβ的生成。泛素-蛋白酶體系統（Ubiquitin-proteasome system, UPS）是蛋白質降解的主要途徑，其中E3泛素連接酶是UPS中特異性識別底物蛋白的關鍵酶，因此探究E3連接酶在AD中的作用及機制對于深入理解AD發(fā)病機理至關重要。

課題組前期通過Ubibrowser數據庫分析，預測了關鍵E3泛素連接酶自分泌運動因子受體（Autocrine motility factor receptor, AMFR）可能與APP相互結合并參與AD的發(fā)生發(fā)展。AMFR是一種含有RING結構的內質網駐留E3泛素連接酶，可特異性識別功能障礙蛋白，隨后通過泛素-蛋白酶體系統將其降解。據報道，AMFR具有神經細胞保護功能，在快速老化模型小鼠SAMP8海馬組織中，AMFR的mRNA和蛋白表達水平顯著下降，而在KM小鼠海馬組織中，AMFR表達上調與小鼠學習和記憶能力增強呈正相關性。基于以上研究和發(fā)現，我們推測AMFR可能與AD疾病發(fā)生發(fā)展密切相關，其具體機制還有待深入研究。

本研究在AD動物模型以及AD患者血清和腦脊液中分析AMFR水平的變化，發(fā)現AMFR水平隨AD疾病進展逐漸下降，初步表明AMFR可能在AD中發(fā)揮重要作用。

為進一步探討AMFR在AD中的功能機制，本研究在細胞中過表達或敲減AMFR，發(fā)現AMFR可介導APP K11位點連接的泛素化修飾，通過蛋白酶體途徑影響APP的蛋白穩(wěn)定性并加速其降解。上調AMFR可減少APP淀粉樣裂解產物生成以及AD模型小鼠腦中淀粉樣斑塊的沉積。

此外，本研究在APP/PS1小鼠雙側海馬中立體定位注射AMFR腺相關病毒后，小鼠的逃避潛伏期明顯縮短，測試期內的目標象限停留時間和穿越平臺次數明顯增加；對新物體的探索時間較舊物體更長，新舊物體的辨別指數也明顯升高；小鼠的水平運動總距離和中央區(qū)域進入總次數明顯增加；小鼠離體海馬腦片高頻刺激后的LTP明顯增強。這表明AMFR會明顯改善APP/PS1小鼠的認知記憶功能，并減輕其突觸可塑性損傷。

本研究系統地闡明了AMFR在AD疾病中的關鍵作用，揭示了AMFR直接與APP相互作用并介導APP的泛素化和降解以抑制APP淀粉樣裂解產物和Aβ斑塊生成的新機制，并通過上調AMFR進一步探究了其對AD模型小鼠認知記憶功能障礙和相關病理改變的影響，為AD等神經退行性疾病的藥物靶點設計提供新的思路。

該研究由北京市自然科學基金（7252060）；國家自然科學基金重點項目（82030064）；北京市“青苗”人才計劃（QML20230812）；國家自然科學基金面上項目（81871714）；國家自然科學基金青年項目（82102487）；首都醫(yī)科大學科研培育基金（PYZ23052）資助。

王培昌，主任技師、教授，博士生/博士后導師，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科主任，兼任北京醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會主任委員、IFCC分子診斷委員會委員等。相繼入選了北京衛(wèi)生系統“登峰”人才培養(yǎng)計劃、“揚帆”計劃以及北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)計劃等。獲國家自然科學基金重點項目、面上項目、首都特色重點項目等15項基金資助課題，以第一或通訊作者身份在《Nucleic Acids Res》《Aging Cell》《Cell Mol Life Sci》《Alzheimer’s Research & Therapy》等專業(yè)期刊發(fā)表論文250余篇，高被引論文2篇，主編/主譯、參編/參譯著作20余部，獲北京市科技進步獎一等獎1次。

王亞琦，副研究員，博士后，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科副研究員，主要從事阿爾茨海默病發(fā)病分子機制及標志物篩選的研究，入選2023年北京市第八批“青苗”人才培養(yǎng)計劃，擔任北京醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會青年委員，主持及參與國家自然科學基金，北京市自然科學基金，北京市博士后活動經費，北京市醫(yī)管中心“揚帆計劃”等項目。在《Alzheimer’s Research & Therapy》、《Aging Cell》、《Nucleic Acids Res》等專業(yè)期刊發(fā)表論文10余篇。