近日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普通外科吉國(guó)鋒與中科院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所宋萬通團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際著名綜合性期刊《Advanced Science》（5年影響因子16.3，中科院1區(qū)）發(fā)表題為“Minimally Invasive Injectable Gel for Local Immunotherapy of Liver and Gastric Cancer”的研究文章。該研究首次提出了“微創(chuàng)局部免疫治療”的理念，設(shè)計(jì)了一種裝載免疫治療劑的微創(chuàng)注射凝膠（MIGel），可通過腹腔鏡/機(jī)器人微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)行肝癌和胃癌的局部免疫治療，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化潛能。司星輝和吉國(guó)鋒為論文共同第一作者，宋萬通和吉國(guó)鋒為論文的共同通訊作者。

宣武醫(yī)院普外科吉國(guó)鋒近年來致力于采用跨學(xué)科交叉策略解決消化道腫瘤免疫治療響應(yīng)率低的臨床難題，先后在結(jié)腸癌、肝癌、腹腔轉(zhuǎn)移癌等多種腫瘤模型上取得較好的治療效果，研究成果在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表（Adv Drug Deliv Rev., 2024；Nano Lett., 2021；Adv. Mater., 2021；Acta Pharm Sin B., 2020）。為了解決腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的臨床難題，研究團(tuán)隊(duì)基于外科醫(yī)生獨(dú)有的直接接觸腫瘤的機(jī)會(huì)，進(jìn)一步聚焦于腫瘤術(shù)中/術(shù)后局部免疫治療新策略和新途徑的開發(fā)。

局部免疫療法可通過消除手術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞并激發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，是防止腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一種有前途的解決方案。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的不斷發(fā)展，以腹腔鏡、機(jī)器人手術(shù)為代表的微創(chuàng)手術(shù)具有美觀、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，已成為全球主流手術(shù)方式。然而，目前報(bào)道的局部免疫治療策略大多設(shè)計(jì)在開腹手術(shù)后使用，這與當(dāng)前“微創(chuàng)治療”的手術(shù)理念相悖，不適合臨床推廣。本研究首次提出了“微創(chuàng)局部免疫治療”的理念，設(shè)計(jì)了一種裝載免疫治療劑的微創(chuàng)注射凝膠（MIGel），該微創(chuàng)凝膠由4臂聚乙二醇羥胺（4臂PEG-ONH2）與氧化葡聚糖（ODEX）交聯(lián)形成，其不僅具備良好的可注射性和組織粘附性，不受生理狀態(tài)下胃腸蠕動(dòng)的影響，還能在腹腔鏡輔助下實(shí)現(xiàn)肝癌和胃癌病灶的原位微創(chuàng)注射給藥。此外，該凝膠還能夠?qū)崿F(xiàn)裝載的化療藥物奧沙利鉑（OxP）和免疫佐劑雷西莫特（R848）的持續(xù)、同步緩釋，顯著延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。

MIGel的制備及其用于原位肝癌和胃癌局部免疫治療的作用機(jī)制示意圖

研究團(tuán)隊(duì)在原位肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌和原位胃癌三種模型中評(píng)價(jià)了該微創(chuàng)凝膠的治療效果。結(jié)果顯示，擔(dān)載OxP和R848的微創(chuàng)凝膠聯(lián)合aPD-1治療，均展現(xiàn)了極佳的抑瘤效果，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。對(duì)治療后腫瘤內(nèi)免疫微環(huán)境的分析顯示，微創(chuàng)凝膠的治療顯著增加了腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)活化的樹突狀細(xì)胞（DCs）、細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的浸潤(rùn)，伴隨外周血中抗腫瘤細(xì)胞因子IFN-β、IFN-γ和IL-12的高表達(dá)。為了進(jìn)一步探究免疫微創(chuàng)凝膠的體內(nèi)免疫激活作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)治療后的腫瘤進(jìn)行了RNA-seq全測(cè)序分析，結(jié)果顯示，免疫微創(chuàng)凝膠治療誘導(dǎo)了NF-κB、TNF、Toll樣受體等免疫相關(guān)通路的激活，并顯著增加了與T細(xì)胞活化、DC抗原加工與遞呈等相關(guān)基因在腫瘤部位的表達(dá)。