首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中南大學(xué)、安徽醫(yī)科大學(xué)等多家單位，在蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）相關(guān)腦損傷機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展。研究成果“A CoQ10 analog ameliorates cognitive impairment and early brain injury after subarachnoid hemorrhage by regulating ferroptosis and neuroinflammation”于2025年5月發(fā)表于《Redox Biology》（影響因子11.9，中科院1區(qū)）。該研究系統(tǒng)闡明了CoQ10類似物（idebenone, IDB）在SAH模型中通過(guò)調(diào)控FSP1介導(dǎo)的鐵死亡及神經(jīng)炎癥，顯著改善早期腦損傷（early brain injury,EBI）與認(rèn)知功能障礙的分子機(jī)制。特別是發(fā)現(xiàn)IDB通過(guò)促進(jìn)FSP1的N-肉豆蔻酰化修飾，穩(wěn)定其蛋白水平，從而抑制神經(jīng)元鐵死亡，為SAH后腦保護(hù)治療提供了潛在靶點(diǎn)和干預(yù)策略。

本文章中，宣武醫(yī)院神經(jīng)外科陳軍輝博士后為第一作者；首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院張鴻祺教授為通訊作者、中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院王玉海教授、中南大學(xué)湘雅基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院熊鯤教授為文章共同通訊作者。

圖1  IDB介導(dǎo)的抗鐵死亡和抗神經(jīng)炎癥作用對(duì)老年小鼠SAH后腦損傷的工作模型

關(guān)鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）、CoQ10類似物、SAH后腦保護(hù)治療

01  研究背景

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）是致殘率和病死率極高的腦血管急癥，老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙和譫妄發(fā)生率高，嚴(yán)重影響預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡（ferroptosis）作為一種新型細(xì)胞死亡方式，在SAH相關(guān)神經(jīng)損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，現(xiàn)階段尚缺乏針對(duì)性藥物干預(yù)手段。

輔酶Q10（CoQ10）及其類似物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有抗氧化、抗鐵死亡等作用，尤其是IDB能夠穿越血腦屏障，其神經(jīng)保護(hù)潛力備受關(guān)注。本研究首次系統(tǒng)評(píng)估IDB在SAH后EBI及認(rèn)知障礙中的作用及機(jī)制。

02  研究方法

本研究采用多手段、多模型交叉驗(yàn)證策略，通過(guò)構(gòu)建老年小鼠SAH模型并結(jié)合行為學(xué)（Y迷宮、被動(dòng)回避、埋藏食物等）評(píng)價(jià)認(rèn)知與功能恢復(fù)；采用鐵死亡激動(dòng)劑Erastin和FSP1 siRNA敲低法明確FSP1在SAH后EBI中的關(guān)鍵作用；運(yùn)用分子對(duì)接與動(dòng)態(tài)模擬技術(shù)確認(rèn)IDB與FSP1的穩(wěn)定結(jié)合；結(jié)合體內(nèi)外模型采用Western blot、流式檢測(cè)、免疫熒光、TUNEL染色、電鏡等技術(shù)揭示IDB的抗鐵死亡和抗神經(jīng)炎癥機(jī)制；并通過(guò)回顧性臨床數(shù)據(jù)分析證實(shí)低CoQ10水平與老年SAH患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙高度相關(guān)。

03  研究成果

主要研究結(jié)果，包括如下幾點(diǎn)：

（1）SAH可導(dǎo)致老年小鼠顯著認(rèn)知障礙與神經(jīng)功能損傷，伴隨鐵積聚、脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)、抗氧化水平下降、FSP1表達(dá)降低等鐵死亡表型。

（2）IDB干預(yù)顯著改善認(rèn)知行為學(xué)表現(xiàn)，降低神經(jīng)細(xì)胞死亡率，減輕腦水腫，提升生存神經(jīng)元數(shù)量。

（3）IDB可上調(diào)FSP1表達(dá)、恢復(fù)其線粒體膜定位，抑制鐵死亡關(guān)鍵因子（如GPX4、SLC7A11）下調(diào)，顯著減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)（IL-1β、TNF-α等減少，IL-10上調(diào)）。

（4）機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IDB通過(guò)穩(wěn)定FSP1蛋白表達(dá)，促進(jìn)其N-肉豆蔻酰化修飾，增強(qiáng)其抗鐵死亡功能；FSP1敲低或其修飾抑制劑IMP-366可逆轉(zhuǎn)IDB的保護(hù)效應(yīng)。

圖2  IDB治療可逆轉(zhuǎn)SAH后的認(rèn)知障礙和腦損傷

圖3  IDB通過(guò)NMT介導(dǎo)的n -豆蔻酰化調(diào)控FSP1蛋白穩(wěn)定性

04  研究結(jié)論及臨床意義

該研究首次系統(tǒng)闡明CoQ10類似物IDB通過(guò)FSP1/NMT通路調(diào)控鐵死亡和神經(jīng)炎癥，在SAH后認(rèn)知功能障礙和EBI中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。研究結(jié)果為SAH后腦功能恢復(fù)提供了新藥物候選及潛在治療靶點(diǎn)，同時(shí)提示血清CoQ10水平可作為SAH預(yù)后判斷新型生物標(biāo)志物，具有重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

第一作者

陳軍輝

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院  

神經(jīng)外科 博士后

博士后導(dǎo)師張鴻祺教授，主要從事蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床和基礎(chǔ)研究。美國(guó)USF訪問(wèn)學(xué)者，擔(dān)任江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)血管組委員、中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員，無(wú)錫市“雙百”中青年后備拔尖人才。近五年主持省部級(jí)以上課題4項(xiàng)，主持無(wú)錫市重點(diǎn)示范項(xiàng)目及無(wú)錫市自然科學(xué)基金4項(xiàng)，累計(jì)科研經(jīng)費(fèi)超100萬(wàn)。作為重要參與人獲得湖北省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)一項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)及三等獎(jiǎng)各一項(xiàng)。近五年作為第一作者發(fā)表SCI論文15篇，其中ESI高被引論文2篇，累計(jì)影響因子>100分，腦血管病領(lǐng)域的研究成果發(fā)表Redox Biology, Journal of Neuroinflammation及Transl Stroke Res等專業(yè)雜志。

通訊作者

張鴻祺

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

神經(jīng)外科 主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科主任。國(guó)家百千萬(wàn)人才獲得者，享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼。擔(dān)任世界介入神經(jīng)放射聯(lián)合會(huì)（WFITN）執(zhí)行委員，亞洲及大洋洲介入神經(jīng)放射聯(lián)合會(huì)（AAFITN）執(zhí)行委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)介入專業(yè)委員會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)常委，北京醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)副主委、《中國(guó)腦血管病雜志》編委、《JNIS》中文版主編。多年來(lái)，一直從事腦與脊髓血管病的外科和介入治療，在腦動(dòng)脈瘤、顱腦血管畸形、脊髓血管畸形等方面的臨床和研究工作處于國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先水平。承擔(dān)及完成“十三五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)國(guó)合項(xiàng)目等各級(jí)科研課題20項(xiàng)，在《Brain》《Annals of Neurology》《Angiogenesis》等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論著170余篇，獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，全國(guó)先進(jìn)工作者表彰。

【出診時(shí)間：周二晚（特需門(mén)診）】

共同通訊作者

王玉海

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院  

神經(jīng)外科主任 主任醫(yī)師 教授

安徽醫(yī)科大學(xué)  博士生導(dǎo)師

主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，安徽醫(yī)科大學(xué)博士生導(dǎo)師，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院神經(jīng)外科主任。現(xiàn)任世界華人醫(yī)師協(xié)會(huì)顱腦創(chuàng)傷專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中央軍委保健委員會(huì)會(huì)診專家、中華醫(yī)學(xué)會(huì)創(chuàng)傷學(xué)分會(huì)神經(jīng)創(chuàng)傷專業(yè)委員會(huì)副組長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)重癥專業(yè)委員會(huì)委員、江蘇省神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)常委、江蘇省神經(jīng)外科重癥學(xué)組組長(zhǎng)，全軍神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)委員等18項(xiàng)學(xué)術(shù)任職。Global neuro全球項(xiàng)目首批中國(guó)講師團(tuán)成員,《中華神經(jīng)外科雜志》和《中華創(chuàng)傷雜志》審稿專家。先后獲得獲軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)6項(xiàng)，承擔(dān)各類課題12項(xiàng)，其中國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)、省重點(diǎn)課題1項(xiàng)，累計(jì)科研基金500余萬(wàn)元。發(fā)表論文200余篇，被SCI80收錄篇，主編專著1部，參編專著4部。培養(yǎng)碩士生35名、博士生4名。多次被評(píng)為優(yōu)秀黨員和優(yōu)秀黨支部書(shū)記，個(gè)人榮立三等功1次，帶領(lǐng)科室榮立集體三等功3次。

共同通訊作者

熊鯤

中南大學(xué)湘雅基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

人體解剖學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)系

主任教授  博士生導(dǎo)師

中南大學(xué)湘雅基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師；中南大學(xué)湘雅基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)系主任；“眼科學(xué)”湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任；中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)損傷與修復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)臨床抗感染藥物評(píng)價(jià)與管理分會(huì)副主任委員、湖南省神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)。SCI期刊Curr Med Chem; CNS Neurol Disord Drug Targets;J Vis Exp和J Integr Neurosci等客座編輯，Imeta; Sci Rep; Curr Med Chem; CNS Neurol Disord Drug Targets; Neural Regen Res; World J Stem Cells; Medicine; Curr Med Sci和Med Research等編委。主持國(guó)家自然科學(xué)基金6項(xiàng)、湖南省自然科學(xué)基金3項(xiàng)（含1項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目），湖南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和衛(wèi)生部吳階平醫(yī)學(xué)基金各1項(xiàng)。以通訊/第一作者發(fā)表SCI期刊論文80余篇（含ESI高被引論文9篇）。獲得省級(jí)教學(xué)成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)1次，獲得省級(jí)科研成果獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1次。