《JNIS（中文版）》是神經(jīng)介入專科影響力最高的國(guó)際期刊Journal of NeuroInterventional Surgery 《JNIS》（IF 4.8）的官方中文期刊，由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)介入專業(yè)委員會(huì)（CFITN）聯(lián)合新媒體平臺(tái)「卒中視界」與《JNIS》出版方BMJ中國(guó)版權(quán)合作，于2019年4月正式發(fā)布。旨在以中文語(yǔ)言為我國(guó)神經(jīng)介入領(lǐng)域醫(yī)務(wù)工作者提供JNIS原版學(xué)術(shù)進(jìn)展，并將更多國(guó)內(nèi)優(yōu)秀神經(jīng)介入成果介紹給國(guó)際學(xué)界。打開一扇窗，架起一座橋。中文版編委會(huì)由176名國(guó)內(nèi)頂級(jí)醫(yī)學(xué)專家組成，每期《JNIS（中文版）》內(nèi)容由編委精選和精譯，并結(jié)合專家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)撰寫專家評(píng)論以饗同道。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 焦力群教授團(tuán)隊(duì)

「JNIS中文版·一作分享」欄目邀請(qǐng)?jiān)贘NIS中文版原刊發(fā)表高水平文章的第一作者帶來文章的要點(diǎn)概述與解讀，為廣大同道帶來最原汁原味的研究精華分享。

2024年2月20日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科焦力群教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Neurointerventional Surgery》（JCR分區(qū)Q1，IF：4.9）期刊上發(fā)表了題“First-in-human experience of sirolimus coated balloon for symptomatic intracranial artery stenosis”的研究論文。宣武醫(yī)院神經(jīng)外科羅繼昌醫(yī)生、楊仁杰博士為共同第一作者，焦力群教授為通訊作者。

背景 Background

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）的血管內(nèi)治療是成熟的技術(shù)，傳統(tǒng)的植入器械是金屬裸支架或單純球囊，多項(xiàng)研究表明金屬裸支架治療ICAS具有較高的圍術(shù)期并發(fā)癥（8-15%）和遠(yuǎn)期再狹窄率（高達(dá)30%）。

為了克服這些問題，藥物涂層球囊（Drug coated balloons，DCB）被引入作為一種新型的治療方式，其操作簡(jiǎn)便快捷，又利用抗增殖藥物達(dá)到抑制血管內(nèi)皮增生的能力。因此，在冠狀動(dòng)脈的介入治療中，已經(jīng)證實(shí)DCB優(yōu)于傳統(tǒng)的單純球囊和金屬裸支架，被推薦為一線治療方式。而與另一種器械——藥物洗脫支架相比，DCB具有更好的靈活性和順應(yīng)性，更適合迂曲的顱內(nèi)血管；此外，DCB符合 “介入無植入”的理念，可減少刺激內(nèi)膜所致的炎癥反應(yīng)，降低遲發(fā)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并縮短雙重抗血小板治療的療程。

迄今為止，已有多項(xiàng)研究報(bào)告了DCB治療癥狀性ICAS的初步經(jīng)驗(yàn)，結(jié)果顯示了良好的短期和長(zhǎng)期預(yù)后。但目前用于ICAS的DCB均為紫杉醇藥球，高劑量紫杉醇可能會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加斑塊易損性，相比較而言，西羅莫司神其經(jīng)毒性作用很小，其主要抑制血管平滑肌細(xì)胞的DNA合成，比紫杉醇具有更強(qiáng)的抗增殖左右；既往研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司類（佐他莫司）藥物洗脫支架——Resolute Onyx支架在冠脈介入治療中顯示出良好的臨床結(jié)局，因此，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為下一代的冠脈介入新型支架；但西羅莫司藥物涂層球囊（簡(jiǎn)稱“西羅莫司藥球”）尚未在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中應(yīng)用。本研究首次報(bào)道了西羅莫司藥球在ICAS治療的效果，評(píng)估其在ICAS中的可行性和安全性。

要點(diǎn) Key Points

西羅莫司藥球首次在體治療癥狀性ICAS病變，并進(jìn)行臨床長(zhǎng)期隨訪。

充分發(fā)揮中間導(dǎo)管對(duì)導(dǎo)絲和球囊輸送的支撐作用

80%參考血管直徑大小的亞最大直徑球囊預(yù)擴(kuò)，緩慢加壓，平均擴(kuò)張壓為6 atm，持續(xù)擴(kuò)張30s。

選用與預(yù)擴(kuò)球囊直徑大小的西羅莫司藥球擴(kuò)張病變，緩慢加壓，平均擴(kuò)張壓為6 atm，充分?jǐn)U張持續(xù)60s。

主要內(nèi)容 Main Contents

本研究為2021年9月至2022年3月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院開展的前瞻性、開放標(biāo)簽、單臂隊(duì)列研究，旨在評(píng)價(jià)西羅莫司藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的效果。

納入癥狀性ICAS重度狹窄患者：（1）年齡18-80歲；（2）短暫性腦缺血發(fā)作或非永久性致殘、非穿支區(qū)缺血性卒中，且發(fā)病3周以上的患者；（3）病變位于顱內(nèi)大動(dòng)脈，包括椎動(dòng)脈（V4）、頸內(nèi)動(dòng)脈的顱內(nèi)段（ICA）、大腦中動(dòng)脈M1段或基底動(dòng)脈；（4）DSA的狹窄程度為70-99%；（5）入組前mRS評(píng)分<2；（6）靶血管直徑2.00-4.50 mm，靶病變長(zhǎng)度<14 mm。3周內(nèi)有新發(fā)腦缺血事件的患者排除。

操作流程 Procedure

所有患者在干預(yù)前5天給予阿司匹林（100mg/d）和氯吡格雷（75mg/d）。

選取右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，使用8F動(dòng)脈鞘長(zhǎng)鞘，采用中間導(dǎo)管建立球囊的輸送和支撐系統(tǒng)。

在路圖引導(dǎo)下使用微導(dǎo)絲穿過狹窄，置入80%參考直徑的預(yù)擴(kuò)球囊，平均6 atm緩慢擴(kuò)張30s，然后使用相同尺寸的西羅莫司藥球擴(kuò)張60s，以促進(jìn)抗增殖藥物遞送。

本研究中使用的西羅莫司藥球?yàn)橥蜥t(yī)療生產(chǎn)的半順應(yīng)性球囊，西羅莫司以3ug/mm2的密度均勻涂在球囊有效長(zhǎng)度表面。球囊的標(biāo)稱壓力為6 atm，直徑和長(zhǎng)度范圍為1.0mm×6 mm至5.0mm x 30mm（見圖1）。

圖1 西羅莫司藥物涂層球囊展示圖

圖2 一名老年高脂血癥患者言語(yǔ)障礙22個(gè)月。術(shù)前DWI（A）和ADC（B）檢查無新發(fā)梗死。HRMRI（C、D）評(píng)估斑塊為負(fù)性重塑，并合并偏心斑塊。治療前DSA(E)顯示病變位于基底動(dòng)脈，狹窄程度為81.4%，病變長(zhǎng)度為5.9mm；微導(dǎo)絲穿過病灶（F）和亞最大球囊擴(kuò)張后（G），予以西羅莫司藥球擴(kuò)張（H）。術(shù)后48小時(shí)內(nèi)DWI（I）和ADC（J）未發(fā)現(xiàn)新發(fā)梗死。

術(shù)后使用阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療3個(gè)月，后改為單一抗血小板治療。所有患者均接受他汀降脂藥物治療，并對(duì)腦血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行藥物控制和管理。術(shù)后6個(gè)月行CTA或DSA檢查再狹窄情況。

結(jié)果 Results

60例合格患者入組本中心并接受西羅莫司藥球治療。患者的平均年齡為59.4±10.8歲，70%為男性。大多數(shù)患者至少有一個(gè)血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、血脂異常和糖尿病。42%的靶病變位于大腦中動(dòng)脈。介入治療前狹窄率為78.5±7.2%，平均狹窄長(zhǎng)度為7.0± 3.3mm，以Mori A型為主，有偏心斑塊、負(fù)性重構(gòu)和斑塊強(qiáng)化。基線特征總結(jié)見表1。

表1

圍術(shù)期結(jié)果

所有患者均成功進(jìn)行了西羅莫司藥球治療，技術(shù)成功率為100%。藥球擴(kuò)張后平均狹窄度為31.7±18.2%，其中，7例患者（11.7%）在擴(kuò)張后因限流性?shī)A層（4例）或彈性回縮（3例）補(bǔ)救支架植入；DSA可見的醫(yī)源性血管夾層總發(fā)生率為20%。

術(shù)后MRI檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死34例（56.7%），其中，只有3例（5.0%）具有臨床癥狀，包括2例缺血性卒中和1例出血性卒中（表2）。

隨訪結(jié)果

6個(gè)月的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，額外3名患者發(fā)生卒中或死亡，其中，2例患者因靶病變?cè)侏M窄而發(fā)生缺血性卒中復(fù)發(fā)，1例患者因創(chuàng)傷性骨折死亡。10例患者（16.7%）發(fā)生再狹窄，只有2例出現(xiàn)缺血癥狀復(fù)發(fā)并進(jìn)行了血管內(nèi)干預(yù)（表2）。

表2

述評(píng) Review

本研究首次證明，在藥物難治性的癥狀性ICAS重度狹窄患者中，使用西羅莫司藥球可能是可行和安全的。國(guó)產(chǎn)新型西羅莫司藥球的成功率為100%，圍術(shù)期卒中或死亡率為5%；6個(gè)月卒中或死亡率為10%，再狹窄率為16.7%，均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的球囊或支架治療效果。

目前操作仍有許多需要改進(jìn)或注意的地方：

充分發(fā)揮中間導(dǎo)管的性能，在同軸系統(tǒng)的幫助下將中間導(dǎo)管盡可能上高。中間導(dǎo)管上的足夠高，其頭端非常接近遠(yuǎn)端未閉塞管腔時(shí)，微導(dǎo)管更容易超選到遠(yuǎn)端分支，同時(shí)在存在回流的情況下，中間導(dǎo)管可作為大口徑抽吸導(dǎo)管清除血管腔內(nèi)的殘?jiān)?/p>

預(yù)擴(kuò)張是否必須：本研究有20%的術(shù)中醫(yī)源性血管夾層，分析發(fā)現(xiàn)預(yù)擴(kuò)張可能是導(dǎo)致夾層最主要的原因，大部分夾層均未導(dǎo)致血流受限。大量的研究證明，預(yù)擴(kuò)張促進(jìn)病變形成微小夾層，有助于抗增殖藥物的遞送，但西羅莫司的遞送是否需要預(yù)擴(kuò)輔助？目前仍需進(jìn)一步研究。

焦力群教授點(diǎn)評(píng)

這是一篇典型的臨床研究，但也不一般，因?yàn)楸还谝浴癋irst-in-human”，F(xiàn)IH是首次人體研究，是藥物研發(fā)過程中極其重要的一個(gè)階段，雖然器械與藥物不同，對(duì)藥代、劑量、劑型等沒有過多要求，但作為遞送藥物的器械，的確需要FIH去驗(yàn)證其安全性，并對(duì)以后的發(fā)展提供依據(jù)。近年來，國(guó)內(nèi)涌現(xiàn)出大量的神經(jīng)介入創(chuàng)新企業(yè)，在他們的推動(dòng)下，有很多微創(chuàng)新的產(chǎn)品被研發(fā)出來，并進(jìn)入上市前臨床試驗(yàn)階段，所以，越來越多的神經(jīng)介入醫(yī)生參與到不同的上市前試驗(yàn)中，但FIH試驗(yàn)與之是不同的，要擔(dān)負(fù)為未來發(fā)展提供依據(jù)的作用。具體到該項(xiàng)研究，雖然是GCP項(xiàng)目的一部分，但從設(shè)計(jì)之初，我們就在單中心安排了獨(dú)立的數(shù)據(jù)管理、影像評(píng)價(jià)等人員，目的是提供第一手的反饋結(jié)果和細(xì)節(jié)評(píng)價(jià)，從而發(fā)現(xiàn)首次應(yīng)用于人體的安全性隱患和療效，并對(duì)技術(shù)操作細(xì)節(jié)進(jìn)行反饋和修正，確實(shí)為以后的臨床應(yīng)用提供了一些數(shù)據(jù)結(jié)果，但回頭看，還有一些問題是做的不夠的，比如沒有重視在人體的藥理、毒理等藥物方面的評(píng)價(jià)，這是以后需要加強(qiáng)的。

從該項(xiàng)研究來看，西羅莫司球囊擴(kuò)張也許會(huì)成為未來顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的重要選擇之一，對(duì)此，我們要感謝國(guó)內(nèi)的神經(jīng)介入創(chuàng)新企業(yè)，為中國(guó)病人提供了更多的治療選擇。初識(shí)趙中董事長(zhǎng)，感覺更像是一個(gè)學(xué)者，作為最早藥物洗脫支架的研發(fā)者之一，他最擅長(zhǎng)的藥物恰好是我們最薄弱的，所以從一開始他就在不斷給我“洗腦”西羅莫司藥球的理念，直到做出來產(chǎn)品，從整個(gè)臨床試驗(yàn)的過程和后續(xù)隨訪的數(shù)據(jù)來看，西羅莫司+藥物涂層球囊應(yīng)該是可行且安全的，非常高興有機(jī)會(huì)參與國(guó)際第一款產(chǎn)品的驗(yàn)證，更高興這個(gè)產(chǎn)品來自中國(guó)本土，作為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄發(fā)生率最高的區(qū)域，中國(guó)醫(yī)生和工程師都應(yīng)該聚焦在這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行深耕。

從裸球囊到裸支架，裸支架到藥物洗脫支架再到藥物球囊，似乎顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的介入治療有諸多選擇，但實(shí)際上，在人類醫(yī)學(xué)史上，同時(shí)并行的治療方法越多，越說明沒有一種方法是絕對(duì)安全有效的。從我們的CASSISS研究來看，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的介入治療關(guān)鍵要取決于病例選擇和治療的安全性，否則很難起到預(yù)防卒中的作用。球囊擴(kuò)張的確是降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)選擇，藥球還可以保證遠(yuǎn)期通暢率，所以近年備受關(guān)注，但在實(shí)際的手術(shù)操作中還是有很多的不確定性，比如是否需要預(yù)擴(kuò)張？預(yù)擴(kuò)張球囊和藥球的直徑大小？擴(kuò)張后何種夾層可以置之不理？藥球擴(kuò)張后的支架成形是否同樣有防止再狹窄的作用？藥球擴(kuò)張后要多長(zhǎng)時(shí)間的雙抗等等，其實(shí)我們只是完成了手術(shù)，但知道的似乎永遠(yuǎn)比不知道的更少，相信在未來能做得更加細(xì)致和深入。

共同第一作者

羅繼昌

臨床醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于首都醫(yī)科大學(xué)，師從焦力群教授，現(xiàn)為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科住院醫(yī)師，從事缺血性腦血管病臨床研究和基礎(chǔ)研究，先后作為研究骨干參與2項(xiàng)國(guó)家級(jí)和1項(xiàng)省部級(jí)重點(diǎn)研究專項(xiàng)，專注于動(dòng)脈粥樣硬化易損特征的影像評(píng)估和分子機(jī)制探索，并籌建了影像核心實(shí)驗(yàn)室，協(xié)助醫(yī)院開展高質(zhì)量臨床多中心研究10余項(xiàng)。以第一或共同第一作者發(fā)表SCI文章20篇，中文核心1篇，獲得發(fā)明專利1項(xiàng)，軟件著作權(quán)1項(xiàng)，參編參譯書籍3本，曾獲得研究生國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金，王忠誠(chéng)優(yōu)秀研究生獎(jiǎng)學(xué)金。

共同第一作者

楊仁杰

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院在讀博士研究生，師從焦力群教授。主要研究方向?yàn)槿毖阅X血管病的外科和介入治療。于JNIS，EJVES發(fā)表SCI文章2篇。

通訊作者

焦力群

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院介入放射科主任，神經(jīng)外科副主任，腦血運(yùn)重建中心主任，國(guó)家區(qū)域醫(yī)療中心、宣武醫(yī)院濟(jì)南醫(yī)院院長(zhǎng)。兼任《中國(guó)腦血管病雜志》主編；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)介入專業(yè)委員會(huì)副主委；國(guó)家衛(wèi)健委繼教中心神經(jīng)介入專委會(huì)主委；國(guó)家衛(wèi)健委腦防委缺血性卒中外科專委會(huì)主委；國(guó)家衛(wèi)健委腦防委缺血性卒中介入專委會(huì)副主委；北京介入醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)等職務(wù)。畢業(yè)于山東醫(yī)科大學(xué)，先后師從于朱樹干教授和凌鋒教授，獲得神經(jīng)外科碩士和博士學(xué)位，并在鮑圣德教授的指導(dǎo)下，在北京大學(xué)完成博士后研究。從事缺血性腦血管病的外科和介入治療，在國(guó)際上率先開展了復(fù)合手術(shù)治療頸動(dòng)脈閉塞、椎動(dòng)脈閉塞，以及藥物球囊治療椎動(dòng)脈狹窄等創(chuàng)新手術(shù)，并帶領(lǐng)宣武醫(yī)院腦血運(yùn)重建中心在此領(lǐng)域深入研究，同時(shí)，長(zhǎng)期重視教育培訓(xùn)，為中國(guó)培養(yǎng)了大批高水平的醫(yī)生。

引用本文：

Luo J, Yang R, Wang T, et al. First-in-human experience of sirolimus coated balloon for symptomatic intracranial artery stenosis. J Neurointerv Surg. Published online February 20, 2024. doi:10.1136/jnis-2023-021177（點(diǎn)擊左下角“閱讀原文”，訪問原文內(nèi)容）

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