首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科焦力群/徐新團(tuán)隊(duì)在動(dòng)脈粥樣硬化研究領(lǐng)域取得重要突破。研究成果"Carotid Plaque-Derived Small Extracellular Vesicles Mediate Atherosclerosis and Correlate With Plaque Vulnerability"于2025年5月發(fā)表于《MedComm》(IF 10.7，中科院1區(qū)）。

該研究從無癥狀頸動(dòng)脈狹窄（aCAS）患者斑塊組織中分離鑒定出小細(xì)胞外囊泡（psEVs），揭示其通過miR-497-5p/UCP2/ROS通路介導(dǎo)內(nèi)皮炎癥和易損斑塊形成的關(guān)鍵機(jī)制。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)成功篩選出5個(gè)血漿來源sEV miRNA作為預(yù)測(cè)斑塊易損性的新型無創(chuàng)診斷標(biāo)志物，為aCAS的精準(zhǔn)診療提供了全新策略。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化，無癥狀頸動(dòng)脈狹窄，psEVs，缺血性卒中；

01背景                    

無癥狀頸動(dòng)脈狹窄（aCAS）是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素之一。然而，當(dāng)前指南對(duì)血運(yùn)重建的獲益仍存爭議。越來越多的證據(jù)表明，斑塊易損性（如纖維帽破裂或斑塊內(nèi)出血）而非單純管腔狹窄程度是卒中風(fēng)險(xiǎn)的核心決定因素，然而其分子機(jī)制尚不明確，且缺乏可靠的無創(chuàng)診斷標(biāo)志物。小細(xì)胞外囊泡（sEVs）是重要的細(xì)胞間通訊載體，其中組織來源亞群（Ti-sEVs）相較于體液或體外細(xì)胞培養(yǎng)來源sEVs更能精準(zhǔn)反映疾病特異性病理過程。但斑塊來源sEVs（psEVs）在易損斑塊形成中的作用及可能機(jī)制尚不明確。

在該研究中，團(tuán)隊(duì)從aCAS患者穩(wěn)定或易損頸動(dòng)脈斑塊中分離提取了psEVs，通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)探索了其在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的生物學(xué)功能和關(guān)鍵機(jī)制。此外，團(tuán)隊(duì)通過測(cè)序分析了psEVs中的miRNA表達(dá)譜，隨后通過多隊(duì)列臨床研究設(shè)計(jì)探索了血漿來源的sEV miRNA作為斑塊易損性診斷生物學(xué)標(biāo)志物的潛力。

02方法                

在該研究中，團(tuán)隊(duì)首先從aCAS患者穩(wěn)定或易損斑塊（纖維帽破裂或斑塊內(nèi)出血）中分離提取psEVs并進(jìn)行相關(guān)表型和純度鑒定。隨后，采用多隊(duì)列研究設(shè)計(jì)（測(cè)序隊(duì)列 n=18，發(fā)現(xiàn)隊(duì)列 n=178，外部驗(yàn)證隊(duì)列n=82，對(duì)穩(wěn)定/易損斑塊psEVs進(jìn)行miRNA表達(dá)譜測(cè)序，篩選差異表達(dá)miRNA，并探索血漿sEV miRNA預(yù)測(cè)斑塊易損性的效能。最后，利用體外內(nèi)皮細(xì)胞模型和ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，結(jié)合雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)等技術(shù)，闡明psEVs介導(dǎo)內(nèi)皮炎癥和易損斑塊形成的分子通路。

圖1 ：研究涉及主要技術(shù)路線摘要圖

03結(jié)果            

psEVs的致病作用：psEVs可被內(nèi)皮細(xì)胞高效攝取，顯著誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活和細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加和單核細(xì)胞黏附增強(qiáng)，尤以易損斑塊psEVs表現(xiàn)出更強(qiáng)的促炎作用。在ApoE-/-小鼠模型中，外源性psEVs可靶向聚集于斑塊區(qū)域，特別是易損斑塊psEVs顯著加速小鼠主動(dòng)脈易損斑塊形成。

圖2：psEVs在體外引發(fā)炎性內(nèi)皮功能障礙，并加劇 ApoE -/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程

psEVs miRNA組學(xué)特征：通過miRNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)21個(gè)差異表達(dá)miRNA可區(qū)分穩(wěn)定與易損斑塊（纖維帽破裂或斑塊內(nèi)出血）來源psEVs。此外，41個(gè)差異表達(dá)miRNA可進(jìn)一步區(qū)分易損斑塊的兩種亞型（纖維帽破裂 vs. 斑塊內(nèi)出血）。

血漿來源sEV miRNA標(biāo)志物篩選與驗(yàn)證：血漿sEV miR-497-5p、miR-152-3p、miR-204-5p可有效區(qū)分穩(wěn)定斑塊與易損斑塊。血漿sEV miR-23a-3p和miR-143-5p能進(jìn)一步區(qū)分纖維帽破裂與斑塊內(nèi)出血。上述標(biāo)志物在獨(dú)立外部驗(yàn)證隊(duì)列及高通量液體活檢平臺(tái)（HNCIB）中驗(yàn)證有效，穩(wěn)定性好。

圖3：液體活檢的高通量納米生物芯片集成系統(tǒng)（HNCIB）驗(yàn)證血漿sEV miRNA診斷效能

分子機(jī)制解析：由于sEV主要通過傳遞miRNA發(fā)揮生物學(xué)作用，團(tuán)隊(duì)選擇了表達(dá)上調(diào)的miR-497-5p。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊psEVs通過遞送miR-497-5p靶向抑制線粒體抗氧化蛋白UCP2，激活ROS/TXNIP/NLRP3通路，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并加劇內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致易損斑塊形成。

04結(jié)論及臨床意義

該研究證實(shí)頸動(dòng)脈斑塊組織來源psEVs是驅(qū)動(dòng)斑塊易損性的重要介質(zhì)，提出其釋放到循環(huán)中的5種miRNAs（miR-497-5p、miR-152-3p、miR-204-5p、miR-23a-3p和miR-143-5p）可作為高敏、無創(chuàng)生物學(xué)標(biāo)志物，用于aCAS患者高危斑塊風(fēng)險(xiǎn)分層。此外，miR-497-5p/UCP2通路的發(fā)現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化的防治提供潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

第一作者/共同通訊作者

徐新

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

神經(jīng)外科  主治醫(yī)師

副研究員

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科主治醫(yī)師、副研究員，天津醫(yī)科大學(xué)/美國華盛頓大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士。主要從事缺血性腦血管病的臨床診療、教學(xué)以及基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究工作。現(xiàn)主持國家自然科學(xué)基金面上、青年項(xiàng)目各1項(xiàng)，入選北京市醫(yī)管中心“青苗”計(jì)劃、泰山學(xué)者青年專家項(xiàng)目等人才計(jì)劃。近年以第一/共一/通訊作者身份在Blood、MedComm、J Neurosurg、JTH、J Neuroinflamm、JAHA等國際知名期刊發(fā)表SCI論文20篇，累計(jì)影響因子超過200分。曾獲浙江省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步三等獎(jiǎng)（第2完成人）。

通訊作者

焦力群

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院副院長

主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院副院長，介入放射科主任，神經(jīng)外科副主任，腦血運(yùn)重建中心主任，國家區(qū)域醫(yī)療中心、宣武醫(yī)院濟(jì)南醫(yī)院院長。兼任《中國腦血管病雜志》主編；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)介入專業(yè)委員會(huì)副主委；國家衛(wèi)健委繼教中心神經(jīng)介入專委會(huì)主委；國家衛(wèi)健委腦防委缺血性卒中外科專委會(huì)主委；國家衛(wèi)健委腦防委缺血性卒中介入專委會(huì)副主委；北京介入醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長等職務(wù)。畢業(yè)于山東醫(yī)科大學(xué)，先后師從于朱樹干教授和凌鋒教授，獲得神經(jīng)外科碩士和博士學(xué)位，并在鮑圣德教授的指導(dǎo)下，在北京大學(xué)完成博士后研究。從事缺血性腦血管病的外科和介入治療，在國際上率先開展了復(fù)合手術(shù)治療頸動(dòng)脈閉塞、椎動(dòng)脈閉塞，以及藥物球囊治療椎動(dòng)脈狹窄等創(chuàng)新手術(shù)，并帶領(lǐng)宣武醫(yī)院腦血運(yùn)重建中心在此領(lǐng)域深入研究，同時(shí)，長期重視教育培訓(xùn)，為中國培養(yǎng)了大批高水平的醫(yī)生。

【出診時(shí)間：每周三上午（介入放射科） 每周一下午（特需介入放射科）】