海綿狀血管畸形（Cavernous Malformation, CM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率第二位的出血性血管異常疾病，是造成青壯年腦卒中的重要病因。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺、洪韜教授團(tuán)隊(duì)和國(guó)家心血管病中心汪一波教授團(tuán)隊(duì)合作，率先發(fā)現(xiàn)MAP3K3或PIK3CA體細(xì)胞突變是散發(fā)腦脊髓海綿狀血管畸形的核心遺傳機(jī)制，研究成果以“MAP3K3和PIK3CA體細(xì)胞突變?cè)谀X和脊髓海綿狀血管畸形中普遍存在（Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations）”為題，于近期在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域著名學(xué)術(shù)期刊BRAIN（影響因子13.501）上在線發(fā)表，并作為雜志封面正式刊登。神經(jīng)外科副主任醫(yī)師洪韜、國(guó)家心血管病中心肖驍和神經(jīng)外科醫(yī)師任健為共同第一作者，國(guó)家心血管病中心汪一波教授和神經(jīng)外科張鴻祺教授為共同通訊作者。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)81例散發(fā)腦脊髓CM患者病變樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序測(cè)序和ddPCR驗(yàn)證，在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)90.1%的散發(fā)CM攜帶有MAP3K3或PIK3CA體細(xì)胞突變，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PIK3CA和MAP3K3突變的CM臨床表現(xiàn)有顯著差異，PIK3CA具有顯著更高的出血率，且與MAP3K3突變的CM在MRI表現(xiàn)上有差異。在隨后的機(jī)制研究部分，發(fā)現(xiàn)CM的體細(xì)胞突變發(fā)生于內(nèi)皮細(xì)胞；通過(guò)內(nèi)皮工具細(xì)胞和斑馬魚模型發(fā)現(xiàn)MAP3K3或PIK3CA均為激活突變，影響內(nèi)皮細(xì)胞的血管新生；通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序探究了不同突變基因型CM在轉(zhuǎn)錄譜水平的差異性，MAP3K3突變的病變細(xì)胞凋亡顯著上調(diào)，PIK3CA突變的細(xì)胞GDF15和SERPINA5轉(zhuǎn)錄水平顯著上調(diào)，可能解釋其產(chǎn)生不同臨床表現(xiàn)的機(jī)制。

該研究首次同時(shí)揭示了MAP3K3和PIK3CA體細(xì)胞突變是散發(fā)腦脊髓海綿狀血管畸形的核心遺傳機(jī)制，改變了此前認(rèn)為是胚系突變的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，并在工具細(xì)胞、動(dòng)物模型和單細(xì)胞測(cè)序等層面闡述其致病機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)攜帶MAP3K3和PIK3CA突變的病變具有不同的出血風(fēng)險(xiǎn)和影像表現(xiàn)，為深入認(rèn)識(shí)該疾病、建立分子分型提供了方向，未來(lái)或可根據(jù)影像學(xué)的特征表現(xiàn)預(yù)測(cè)分子分型并采取保守或激進(jìn)的治療策略。

2022年2月，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（The New England Journal of Medicine, NEJM）接收了張鴻祺教授、洪韜副教授和任健醫(yī)師關(guān)于散發(fā)CM致病基因的通信文章。該文章針對(duì)前期在NEJM雜志刊登的“Somatic PIK3CA Mutations in Sporadic Cerebral Cavernous Malformations”(散發(fā)腦海綿狀血管畸形PIK3CA體細(xì)胞突變)文章結(jié)果，并結(jié)合宣武團(tuán)隊(duì)的前期研究發(fā)現(xiàn)，提出神經(jīng)血管單元中不同細(xì)胞類型發(fā)生基因突變，可能引起海綿狀血管畸形表型差異的觀點(diǎn)。

近年來(lái)，宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)與合作者在海綿狀血管畸形臨床與基礎(chǔ)研究領(lǐng)域,連續(xù)于NEJM、JAMA Neurology、Brain、Neurosurgery等高影響力雜志發(fā)表SCI文章10余篇。從首次提出深部脊髓新的手術(shù)入路（Spine,2019; JNS:Spine,2019），到全面揭示兒童和成人脊髓海綿狀血管畸形自然病史出血風(fēng)險(xiǎn)（Neurosurgery, 2020, 2022）, 再到揭示散發(fā)腦脊髓海綿狀血管畸形的核心遺傳機(jī)制（Brain,2021; NEJM, 2022），他們致力于用研究成果改變這一疾病的臨床結(jié)局。