2019年7月，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院細(xì)胞治療中心陳志國教授團(tuán)隊(duì)在《Clinical Cancer Research》(5年IF：9.174)發(fā)表題為《Treatment with Humanized Selective CD19CAR-T Cells Shows Efficacy in Highly Treated B-ALL Patients Who Have Relapsed after Receiving Murine-Based CD19CAR-T Therapies》的論文。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種人源化CD19特異性CAR受體分子(CD19 hsCAR)，為臨床上難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病的治療提供了全新方案。宣武醫(yī)院細(xì)胞治療中心趙宇博士、劉仲鳳博士和王宣博士研究生為并列第一作者，宣武醫(yī)院陳志國教授、河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院陸佩華教授和南開大學(xué)龍加福教授為共同通訊作者。

嵌合抗原受體修飾性T細(xì)胞(CAR-T)是一種新型的基因修飾性抗腫瘤細(xì)胞免疫治療技術(shù)，在血液性腫瘤治療領(lǐng)域取得了重大成功，然而，CAR-T在臨床應(yīng)用中依然存在諸多瓶頸：已獲批上市的CAR分子抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域均為小鼠抗體來源的編碼序列，作為一種外源性基因編碼產(chǎn)物，其在體內(nèi)具有一定的致敏風(fēng)險(xiǎn);鼠源性CAR-T治療中發(fā)生原發(fā)抵抗(約20%)以及在緩解后復(fù)發(fā)(46%)進(jìn)行反復(fù)輸注的無效或響應(yīng)率極低;較大的感染效率偏差造成了CAR-T產(chǎn)品的異質(zhì)性，也增加了其在更大規(guī)模臨床應(yīng)用過程中療效評(píng)估的難度和質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)。

為解決上述難題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種具有體外選擇性擴(kuò)增活性的人源化CD19特異性CAR受體分子(CD19 hsCAR)。臨床前研究顯示，一方面，CD19 hsCAR不僅具有更低的免疫原性，同時(shí)具有更好的抗原親和力;另一方面，通過在CAR受體中引入分選結(jié)構(gòu)域，經(jīng)過二次選擇性活化，不僅可以提高CAR-T終產(chǎn)品的純度，還可以提高中央記憶型T細(xì)胞的比例，進(jìn)而有助于提高CD19 hsCAR-T抗腫瘤功能的持久性和穩(wěn)定性。臨床研究中，研究團(tuán)隊(duì)與河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院合作，針對(duì)接受過鼠源性CAR-T治療后再次復(fù)發(fā)的B-ALL患者開展了單臂、開放性的I期臨床研究，已經(jīng)完成5名受試者的評(píng)估。5名受試者均接受了單次CD19 hsCAR-T的回輸，其中分子學(xué)水平緩解率(CMR)為80%，且未觀察到3級(jí)以上的CRS副反應(yīng)。目前該項(xiàng)研究仍在進(jìn)行中，緩解時(shí)間最長者已達(dá)15個(gè)月。進(jìn)一步研究表明，上述患者中有3名體內(nèi)檢測(cè)到了鼠源性CAR特異性IgA類抗體，并通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，該類抗體可影響鼠源性CD19 CAR-T的抗腫瘤活性，而在接受CD19 hsCAR-T治療后，5名患者體內(nèi)沒有檢出類似的抗體存在。

該研究證明了人源化CAR-T在抗腫瘤免疫治療中的安全性和有效性，并為解決目前鼠源性CD19 CAR-T在臨床應(yīng)用過程中無法解決的原發(fā)性抵抗以及反復(fù)輸注無效的臨床難題瓶頸提供了全新的解決思路。

瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院血液科教授Dawei Xu評(píng)價(jià)道：“首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院細(xì)胞治療中心陳志國教授團(tuán)隊(duì)將一直沿用至今的鼠源性-人源性嵌合抗原受體完全人源化，并增加了分選肽。由此產(chǎn)生的hsCAR-T細(xì)胞用于5例治療后復(fù)發(fā)的急性B淋巴細(xì)胞白血病病人，4例重獲完全緩解。顯而易見，這一成果是CAR-T治療上的又一次重大突破，給那些復(fù)發(fā)病人帶來新的希望，具有十分重要的臨床意義。”