5月3日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院王建枝教授、美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院葉克強教授合作，在《Nature Communications》（IF：13.092）發(fā)表文章。論文題目為“C/EBPβ regulates delta-secretase expression and mediates pathogenesis in mouse models of Alzheimer’s disease”。該研究揭示了CCAAT增強子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）通過增加δ-分泌酶表達(dá)而在AD發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用。宣武醫(yī)院賈建平教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院王建枝教授、美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院葉克強教授共同為通訊作者。

天冬酰胺內(nèi)肽酶（AEP）是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，被命名為δ-分泌酶。AEP表達(dá)在衰老過程中被上調(diào)和激活，加速APP水解和tau磷酸化聚集，介導(dǎo)淀粉樣斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，進(jìn)而觸發(fā)神經(jīng)變性、突觸病理改變和行為障礙。目前，衰老促進(jìn)δ-分泌酶表達(dá)和加速AD病理改變的機制尚不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)C/EBPβ在AD中的表達(dá)被Aβ上調(diào)，并作為δ分泌酶的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，以年齡依賴性方式調(diào)節(jié)其mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)。研究通過“alibaba2”程序掃描了LMGN基因轉(zhuǎn)錄起始位點上游約3000個核苷酸以尋找轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合共有序列，從中只選擇GenAge數(shù)據(jù)庫中陳述的與老化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行深入研究。研究發(fā)現(xiàn)在氧-葡萄糖剝奪（OGD）條件下，轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ過表達(dá)對δ-分泌酶蛋白表達(dá)顯示最強的作用，表明該轉(zhuǎn)錄因子在介導(dǎo)神經(jīng)元中的δ-分泌酶表達(dá)中起關(guān)鍵作用。隨后通過染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）和電泳遷移率變動分析（EMSA）測定證實C/EBPβ通過與啟動子中的-1480位點基序結(jié)合作為促進(jìn)δ-分泌酶mRNA轉(zhuǎn)錄的主要轉(zhuǎn)錄因子。值得注意的是，通過觀察不同體外孵育期的原代神經(jīng)元、月齡不同的小鼠以及老年人腦裂解物，發(fā)現(xiàn)δ分泌酶伴隨著C/EBPβ以年齡依賴性方式增加。此外，AD小鼠中C/EBPβ和δ-分泌酶的蛋白水平明顯高于野生型對照組，然而C/EBPβ基因敲除小鼠，δ分泌酶轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平大大降低。同樣，AD患者的腦裂解物中C/EBPβ和δ-分泌酶的蛋白水平比年齡匹配的健康對照更高，也呈現(xiàn)出年齡依賴性方式增加。研究進(jìn)一步證實了C/EBPβ在3xTg小鼠中通過δ-分泌酶介導(dǎo)AD樣發(fā)病機制，敲除C/EBPβ選擇性地降低δ-分泌酶表達(dá)和改善隨后的AD樣病理改變，逆轉(zhuǎn)3xTg小鼠和5XFAD小鼠中的空間和相關(guān)性學(xué)習(xí)缺陷。

研究表明C/EBPβ在AD小鼠大腦中年齡依賴性的表達(dá)方式，C/EBPβ在AD小鼠中的過度表達(dá)增加了δ-分泌酶并且加速了包括認(rèn)知功能障礙的病理學(xué)特征。該項研究結(jié)果建立了C/EBPβ在AD病因?qū)W中的新功能，除介導(dǎo)神經(jīng)炎癥外，C/EBPβ還控制δ-分泌酶的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞死亡并切割A(yù)PP和Tau。同時，該項研究結(jié)果也為這些相關(guān)分子作為AD干預(yù)靶點的研究提供了證據(jù)支持。

該研究獲得美國國立衛(wèi)生研究院、國家自然科學(xué)基金資助。