2018年9月，宣武醫(yī)院陳志國教授和張愚教授團隊在Theranostics (5年IF: 9.009)上發(fā)表論文，題目為“Dopaminergic precursors differentiated from human blood-derived induced neural stem cells improve symptoms of a mouse Parkinson’s disease model”，闡釋通過血液細(xì)胞重編程獲得人源誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC），并在小動物模型體內(nèi)驗證了iNSC分化移植治療帕金森病的安全性和有效性。宣武醫(yī)院袁艷鵬博士為文章第一作者，陳志國教授、張愚教授為文章共同通訊作者。

帕金森病（PD）是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其病因為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性死亡導(dǎo)致分泌的多巴胺明顯減少。目前臨床上治療方案主要以左旋多巴為代表的藥物治療和以腦深部電刺激為代表的手術(shù)治療為主，但均為對癥治療，不能從病因上阻止病情的發(fā)展。干細(xì)胞移植治療能夠補充多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量及多巴胺的分泌，被認(rèn)為是帕金森病最有前景的病因治療方案。但細(xì)胞來源困難、免疫排斥反應(yīng)及移植細(xì)胞安全性一直是阻礙細(xì)胞移植治療的主要瓶頸。

本研究中，研究者采集健康成人外周靜脈血，采用仙臺病毒將外周血單個核細(xì)胞誘導(dǎo)成為神經(jīng)干細(xì)胞，誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC）在39度培養(yǎng)可使仙臺病毒滅活，為iNSC的應(yīng)用提供第一重安全保障。之后研究者對iNSC進行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)獲得的兩株iNSC在原癌基因、抑癌基因及神經(jīng)干細(xì)胞相關(guān)基因中均無有害突變，為iNSC的應(yīng)用提供第二重安全保障。iNSC在體外可通過兩步法快速高效的分化為多巴胺能神經(jīng)元，在分化第24天多巴胺能神經(jīng)元的陽性比例接近60%，且這些分化得到的多巴胺能神經(jīng)元具有電生理活性及分泌多巴胺功能，在功能上更接近人體自身的多巴胺能神經(jīng)元。研究者將多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞在分化的不同時間點分別移植入免疫缺陷小鼠顱內(nèi)，發(fā)現(xiàn)分化第10天到第13天的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞能夠大量的存活并部分分化為成熟多巴胺能神經(jīng)元，無腫瘤形成，為iNSC的應(yīng)用提供第三重安全保障。最終選擇將分化第10天到第13天的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞（1：6混合, 每只鼠移植共2×105個前體細(xì)胞）單側(cè)移植入PD模型小鼠紋狀體內(nèi)，移植后3個月內(nèi)不同時間點的行為學(xué)檢測結(jié)果及最終的組織學(xué)染色結(jié)果表明：PD模型小鼠的行為學(xué)在細(xì)胞移植后2周開始出現(xiàn)顯著性改善，且這種顯著性改善持續(xù)至移植后3個月；每只小鼠腦內(nèi)移植的細(xì)胞約存活21,700個，其中13.84%為成熟的多巴胺能神經(jīng)元。

自體誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化治療能夠顯著降低胚胎干細(xì)胞（ES）所伴隨的異體排斥風(fēng)險和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）所伴隨的致瘤性風(fēng)險。本研究在小動物模型體內(nèi)驗證了iNSC分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，解決了帕金森病細(xì)胞治療領(lǐng)域的細(xì)胞來源困難、免疫排斥反應(yīng)及移植細(xì)胞安全性問題，為帕金森病病因治療提供了堅實的臨床基礎(chǔ)。