摘要：揭示KRAS/BRAF通路體細(xì)胞突變的核心作用，洪韜，閆宇鵬，李靜偉為本文共同第一作者

腦動(dòng)靜脈畸形和脊髓動(dòng)靜脈畸形，是導(dǎo)致青少年腦和脊髓出血的主要病因，其造成患者的死亡和嚴(yán)重殘疾給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。ARUBA研究 (A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations) 的結(jié)果也使臨床醫(yī)生對(duì)AVM的治療產(chǎn)生了猶豫和困惑。治療的棘手源于對(duì)AVM機(jī)制研究的不充分。作為一種先天性(congenital)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)AVM的遺傳學(xué)研究卻一直處于瓶頸期，直接導(dǎo)致了發(fā)病機(jī)制研究的不明確，也無法建立起反映其生物學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和病理生理學(xué)特征的理想動(dòng)物模型進(jìn)行后續(xù)研究。在臨床工作中，我們有時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)AVM畸形團(tuán)再生長的行為，為何這種血管性疾病會(huì)存在類腫瘤性的生長行為呢？ 

作為我國治療這一疾病的最主要中心之一，宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室汪一波教授團(tuán)隊(duì)合作，聚焦腫瘤相關(guān)基因與動(dòng)靜脈畸形的關(guān)系，使用常見腫瘤基因Panel進(jìn)行全外顯子的二代超深度測(cè)序，進(jìn)行體細(xì)胞突變?cè)谀X脊髓動(dòng)靜脈畸形的遺傳發(fā)生學(xué)中的研究，并對(duì)較低豐度突變進(jìn)行ddPCR驗(yàn)證，在國際上首次證實(shí)了腫瘤相關(guān)通路KRAS/BRAF體細(xì)胞突變?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)血管畸形中的核心作用。相關(guān)研究成果本月發(fā)表于神經(jīng)系統(tǒng)疾病頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Brain》上（影響因子10.848）。宣武醫(yī)院神經(jīng)外科洪韜副主任醫(yī)師、阜外醫(yī)院博士生閆宇鵬和宣武醫(yī)院博士生李靜偉同學(xué)為共同第一作者，汪一波教授和張鴻祺教授為共同通訊作者。

該研究主要發(fā)現(xiàn)包括：（1）首次發(fā)現(xiàn)KRAS/BRAF體細(xì)胞突變?cè)谀X脊髓血管畸形中高達(dá)87.1%，這一結(jié)果高于2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道的KRAS 63%突變率；（2）首次在腦和脊髓血管畸形中發(fā)現(xiàn)BRAF基因的體細(xì)胞突變。BRAF基因作為KRAS的下游基因，其體細(xì)胞突變的發(fā)現(xiàn)是對(duì)該通路核心作用的重要補(bǔ)充；（3）腦血管畸形與脊髓血管畸形在遺傳上具有高度同質(zhì)性，這種同質(zhì)性為這兩種疾病臨床診斷、治療和預(yù)后評(píng)估等方面的共同研究提供了依據(jù)；（4）發(fā)現(xiàn)KRAS/BRAF中2種新的突變位點(diǎn)；（5）病變組織中體細(xì)胞突變的豐度與患者的年齡無關(guān)，而與病灶的體積大小成反比，提示內(nèi)皮細(xì)胞的KRAS/BRAF突變可能是動(dòng)靜脈畸形發(fā)生的始動(dòng)因素而非繼發(fā)改變。

^ 腦脊髓動(dòng)靜脈畸形中KRAS/BRAF突變的種類及比例

本研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)通路KRAS/BRAF這一單一通路在AVM中接近90%的體細(xì)胞突變率，不僅開拓了中樞神經(jīng)系統(tǒng)AVM遺傳學(xué)研究的新思路，也對(duì)藥物靶向治療AVM有重要參考價(jià)值。未來我們也許能找到一種針對(duì)該突變基因通路且安全的靶向藥物來抑制病變的生長、復(fù)發(fā)，而近90%的突變率意味著未來藥物靶向治療時(shí)可能不需要再進(jìn)行基因檢測(cè)。