2019年1月，宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)在《BRAIN》(5年IF：11.2)上發(fā)表題為"High prevalence of KRAS/BRAF somatic mutations in brain and spinal cord arteriovenous malformations"論文。研究團(tuán)隊(duì)利用常見(jiàn)腫瘤相關(guān)基因Panel對(duì)病變組織進(jìn)行超深度全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)通路基因KRAS/BRAF體細(xì)胞突變?cè)谀X脊髓動(dòng)靜脈畸形(AVM)中的重要作用，從而揭示了腦脊髓AVM的重要遺傳機(jī)制。宣武醫(yī)院神經(jīng)外科洪韜副教授、博士生李靜偉為共同第一作者，阜外醫(yī)院汪一波教授和宣武醫(yī)院張鴻祺教授為共同通訊作者。

腦脊髓AVM作為一種先天性疾病，是造成青少年腦和脊髓出血的主要原因，其導(dǎo)致的死亡和嚴(yán)重殘疾給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。目前，對(duì)腦脊髓AVM發(fā)病機(jī)制的研究尚不夠深入，使得臨床醫(yī)生對(duì)如何治療這類疾病存在著許多困惑和迷茫。根據(jù)研究統(tǒng)計(jì)顯示，半數(shù)以上AVM患者尚不能得到完全治愈，部分患者病變部位存在明顯的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)現(xiàn)象。宣武醫(yī)院神經(jīng)外科研究團(tuán)隊(duì)在數(shù)十年的臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)AVM存在再生長(zhǎng)的生物學(xué)特點(diǎn)。這樣一個(gè)血管性疾病卻存在類腫瘤性的生長(zhǎng)行為，是否提示腫瘤相關(guān)基因和腦脊髓AVM的發(fā)生有關(guān)?這種關(guān)系又是怎樣存在或互相作用的呢?

為此，張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合阜外醫(yī)院汪一波教授團(tuán)隊(duì)從腫瘤相關(guān)基因與腦脊髓AVM的關(guān)系入手，使用包含442個(gè)常見(jiàn)腫瘤基因的Panel對(duì)21例腦AVM和10例脊髓AVM的病變組織進(jìn)行了超深度的全外顯子測(cè)序。除其他研究者發(fā)現(xiàn)的KRAS基因突變外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AVM患者還存在BRAF基因(KRAS的下游基因)突變，并且高達(dá)87.1%的腦和脊髓AVM病變中存在KRAS/BRAF體細(xì)胞突變，明顯高于2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道的KRAS 63%突變率。同時(shí)，研究還證實(shí)了腦AVM與脊髓AVM源于相同的體細(xì)胞突變。為進(jìn)一步證實(shí)KRAS/BRAF體細(xì)胞突變?cè)贏VM發(fā)生發(fā)展中的作用，研究者分析了病變中KRAS/BRAF突變豐度與病變生長(zhǎng)時(shí)間(患者年齡)、病變體積的關(guān)系，結(jié)果顯示突變豐度會(huì)隨病變體積增大而降低，而非隨病變生長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，這就意味著該體細(xì)胞突變是以“種子”的形式存在于畸形團(tuán)中，進(jìn)一步證實(shí)了KRAS/BRAF體細(xì)胞突變?cè)贏VM發(fā)生中的始動(dòng)作用。

該研究在國(guó)際上首次證實(shí)了腫瘤相關(guān)通路基因KRAS/BRAF體細(xì)胞突變?cè)谀X脊髓AVM中的核心作用。該研究的發(fā)現(xiàn)，不僅開(kāi)拓了腦脊髓AVM遺傳學(xué)研究的新思路，也對(duì)開(kāi)展藥物靶向治療具有重要參考價(jià)值。正如目前廣泛開(kāi)展的腫瘤藥物靶向治療一樣，未來(lái)我們或?qū)⒄业揭环N針對(duì)該突變基因通路且安全的靶向藥物來(lái)抑制病變的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)，而近90%的突變率意味著未來(lái)藥物靶向治療時(shí)可能不需要再進(jìn)行基因檢測(cè)。

張鴻祺，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科主任，中國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤計(jì)劃首席專家，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)介入專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)卒中協(xié)會(huì)神經(jīng)介入分會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)常委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)常委。其熟練掌握顯微手術(shù)和血管內(nèi)治療兩項(xiàng)技術(shù)，在腦動(dòng)脈瘤、顱腦血管畸形、脊髓血管畸形等方面的臨床和研究工作處于國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先水平，共發(fā)表文章170余篇，培養(yǎng)研究生30名。