阿爾茨海默病（AD）在發(fā)生癥狀前15～20年內(nèi)已經(jīng)發(fā)生了腦內(nèi)的Aβ和Tau的病理生理變化，如果能夠在癥狀出現(xiàn)前及時(shí)發(fā)現(xiàn)其病理生理變化，并采取相應(yīng)干預(yù)措施，對(duì)于降低AD發(fā)病率與患病率至關(guān)重要。目前外周標(biāo)志物的研究成為了AD領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。外周標(biāo)志物的研究大多集中在腦脊液中Aβ和Tau的研究，因有創(chuàng)不宜廣泛開(kāi)展。外周血作為AD診斷標(biāo)志物，創(chuàng)傷小，易取樣，適宜廣泛開(kāi)展，但敏感性較低。如何在外周血中找到更敏感的標(biāo)志物成為亟待解決的重點(diǎn)難題。

2019年8月，宣武醫(yī)院賈建平教授團(tuán)隊(duì)在《Alzheimer’s & Dementia》（IF:14.423）雜志上在線發(fā)表了題為“Concordance between the Assessment of Aβ42, T-tau, and P-T181-tau in Peripheral Blood Neuronal-derived Exosomes and Cerebrospinal Fluid”的論文，在外周血中找到了等同于腦脊液診斷AD效力的生物標(biāo)志物，解決了這一難題，將會(huì)對(duì)AD的診斷模式產(chǎn)生重要影響。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心、神經(jīng)科賈龍飛為第一作者，賈建平教授為通訊作者。

研究的第一階段為發(fā)現(xiàn)階段，納入了北京地區(qū)的受試者，第二階段為驗(yàn)證階段，納入了貴州、山東、河南、吉林、內(nèi)蒙古、廣西和河北省的受試者。研究需要對(duì)同一受試者的外周血和腦脊液進(jìn)行系統(tǒng)觀察與對(duì)比，給研究帶了巨大挑戰(zhàn)和困難。研究利用Western Blot、ELASA、免疫共沉淀和透射電鏡等實(shí)驗(yàn)做了詳盡的生物學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果顯示，在外周血神經(jīng)源性外泌體中，AD患者與輕度認(rèn)知障礙患者（MCI）和對(duì)照相比，Aβ42，T-tau和P-tau水平均具有顯著差異，能夠清楚對(duì)三者進(jìn)行區(qū)分（圖1）。對(duì)外周血神經(jīng)源性外泌體和腦脊液生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性外泌體中Aβ42，T-tau和P-tau的水平與其在腦脊液中的水平高度相關(guān)（圖2），表明外泌體生物標(biāo)志物可能反映了大腦的病理生理變化，等同于腦脊液的診斷效力，可用于診斷AD。

圖1 外泌體中的Aβ42，T-tau和P -tau在對(duì)照組，MCI和AD中有明顯差異

圖2 外泌體中的Aβ，T-tau和P-tau與腦脊液中相應(yīng)蛋白的水平高度相關(guān)

該研究還計(jì)算了外泌體和腦脊液中Aβ42，T-tau和P -tau的受試者工作曲線（ROC），結(jié)果顯示出顯著高的曲線下面積（AUC）。通過(guò)分析比較AD /輕度認(rèn)知障礙的AUC，發(fā)現(xiàn)外周血神經(jīng)源性外泌體和腦脊液中的Aβ42，T-tau和P-tau是診斷疾病的有力依據(jù)（AUC和P值如圖3所示）。DeLong測(cè)試，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性外泌體中的Aβ42，T-tau和P -tau具有與腦脊液中的對(duì)應(yīng)物相同的診斷能力（圖4），為AD診斷提供了新方法。之后，通過(guò)邏輯回歸分析評(píng)估三種復(fù)合生物標(biāo)志物，并通過(guò)ROC曲線分析進(jìn)行比較，聯(lián)合Aβ42，T-tau和P–tau建立了AD診斷模型。

圖3 外泌體中的Aβ，T-tau和P-tau可以很好地區(qū)分對(duì)照組，MCI和AD

圖4 外泌體與腦脊液中的Aβ42，T-tau和P –tau AUC值的比較

本研究在國(guó)際上首次比較了同一患者個(gè)體血液和腦脊液外周標(biāo)志物的診斷效力，發(fā)現(xiàn)外周血中外泌體的生物標(biāo)志物診斷效力在AD診斷方面等同于腦脊液，在AD外周標(biāo)志物診斷方面發(fā)出了中國(guó)人的聲音，報(bào)道了中國(guó)人的研究成果。這一成果在國(guó)際AD業(yè)界最有影響力的雜志發(fā)表，為AD臨床癥狀出現(xiàn)前精準(zhǔn)干預(yù)方案的制定提供了重要依據(jù)。

賈建平，北京學(xué)者，教授，主任醫(yī)師。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心主任、首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)系主任、北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所所長(zhǎng)等。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)名譽(yù)主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)前任會(huì)長(zhǎng)、北京醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組組長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)認(rèn)知障礙疾病專業(yè)委員會(huì)主任委員。主要從事阿爾茨海默病遺傳機(jī)制研究以及國(guó)內(nèi)外新藥臨床試驗(yàn)，入選北京學(xué)者；2013年作為第一完成人獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，并獲其他省部級(jí)獎(jiǎng)16項(xiàng)；先后主持并參與國(guó)家及省部級(jí)課題30余項(xiàng)；主編我國(guó)統(tǒng)編教材《神經(jīng)病學(xué)》第6版、第7版、第8版；發(fā)表SCI論文210篇，中文核心期刊學(xué)術(shù)論文600余篇。